Un interruptor del apetito

Hambre. Muchas personas experimentan esa sensación con más frecuencia que las demás. Como consecuencia, comen más y, con gran probabilidad, acumulan más grasa y aumentan su peso por encima de las concentraciones saludables. Para adelgazar, según la receta clásica, es necesario comer menos, hacer ejercicio y echarle fuerza de voluntad. Traducido, esto último significa pasar más hambre, algo que no se puede aguantar toda la vida. La virtud de los nuevos fármacos contra la obesidad es que hacen innecesaria esa heroica fuerza de voluntad. Son un interruptor eficaz del apetito.

¿Cómo consiguen los medicamentos análogos de la hormona GPL-1 acabar con el hambre? Por la vía directa, actuando sobre las células del cerebro que dan la señal de saciedad, que no hace falta comer más. Porque la regulación de la ingesta de alimentos, el consumo de energía y la acumulación de las reservas de glucógeno y grasas están regulados por complejas interacciones hormonales y neuronales controladas en última instancia por neuronas del hipocampo, una de las partes más antiguas del cerebro. Su acción eficaz sobre esas neuronas, el centro de control del metabolismo, es lo que marca la diferencia en los nuevos fármacos.

Desajuste metabólico

La hormona GPL-1, una miniproteína, es conocida desde la década de 1980. Producida en el intestino, se observó que, tras la ingesta de alimentos, actuaba sobre las células del páncreas productoras de insulina para propiciar el aumento de la cantidad de esta segunda hormona en la sangre y la consiguiente reducción de la glucosa circulante. Convertir esa molécula en medicamento para combatir la diabetes era el objetivo inmediato evidente, pero no se alcanzó porque la molécula tal como la produce el organismo se degrada con mucha rapidez y no se pudo usar como fármaco.

La primera vez que los investigadores creyeron que realmente se podía obtener un medicamento para combatir la obesidad fue en la década de 1990, al profundizar en la investigación de las funciones de la leptina, una hormona que es producida, sobre todo, por las células adiposas e informa al cerebro de que hay demasiada grasa, lo que contribuye a activar el mecanismo de la saciedad. A pesar de que el control de la activación de la saciedad es lo que ha acabado dando resultados, con la leptina usada como fármaco no se lograron reducciones significativas de peso, salvo en pacientes que tienen alterado el gen codificador de esta hormona. En cualquier caso, las investigaciones en torno a la leptina consolidaron la idea de que la obesidad no es tanto un fallo de la voluntad del individuo como un desajuste del metabolismo.

Ya en el siglo XXI se reactivó la investigación sobre la hormona GPL-1. El objetivo era modificarla de tal manera que, sin perder sus funciones, tardara en degradarse. A partir de 2005 empezaron a salir al mercado fármacos contra la diabetes basados en modificaciones de esa hormona. Por lo que ha sucedido con posterioridad, vale la pena detenerse en uno de ellos, la liraglutida, producida por la farmacéutica danesa Novo Nordisk y autorizada en 2010 con el formato de una inyección diaria. Con su uso se observó que contribuía a reducir el peso de los pacientes hasta un 5%, una eficacia similar a la de otros fármacos contra la obesidad que ya estaban a la venta. Este impacto sobre el peso se atribuyó a que a su función de activar la producción de insulina sumaba la de ralentizar el tránsito de los alimentos por el sistema digestivo.

Gran sorpresa

Los intentos de alargar la acción en el organismo prosiguieron y la empresa danesa consiguió que otra modificación de la hormona GPL-1, que denominó semaglutida, permaneciera ya varios días en el organismo. Se comercializó como fármaco contra la diabetes con el formato de una inyección semanal y bajo la denominación de Ozempic fue autorizada en 2017. La gran sorpresa que deparó es que, comparado con la liraglutida, triplicó la reducción de peso de los pacientes que se lo inyectaban, hasta el 20% en poco más de un año. Desde 2021 el uso de la semaglutida está autorizado contra la obesidad y con la marca Wegovy se vende en unos pocos países, entre los que no figura de momento España. Otra molécula análoga de la hormona GLP-1 comercializada por Elli Lilly con la marca Mounjaro está a punto de ser autorizada contra la obesidad tras lograr en los ensayos reducciones de peso aún mayores.

Las primeras investigaciones muestran que el salto que se ha dado con la semaglutida y la tirzepatida se debe a que tienen un mayor acceso a las neuronas del hipotálamo que regulan el hambre y la saciedad, además de activar la producción de insulina en el páncreas y ralentizar la digestión. La gran incógnita que persiste es el porqué de la mayor activación de esas células cerebrales. Por qué siete inyecciones semanales de liraglutida las activan mucho menos que una sola de semaglutida. La certeza es que se ha dado con un auténtico interruptor del apetito, con el consiguiente impacto que eso puede tener en la salud de la población.
 

Pese a su efectividad, lo que no impiden estos medicamentos es el efecto rebote: cuando el paciente deja de tomarlos recupera peso (véase el gráfico), como sucede con cualquier régimen de adelgazamiento. La grasa aumenta de nuevo al rehacer el complejo sistema metabólico su configuración anterior.

Esta circunstancia puede comportar que las inyecciones deban utilizarse de por vida. Es lo más probable aunque algunos investigadores consideran que eso no debe ser así necesariamente y que los análogos de la GPL-1 pueden representar para la obesidad algo similar a lo que las estatinas representan para el control del colesterol. Las dosis pueden ser mayores o menores según cuándo se aborde el problema, pueden variar con el tiempo y pueden llegar a ser innecesarias. Pero igual que sucede con el colesterol, lo que debe convertirse en un hábito de por vida es una alimentación saludable y el ejercicio físico.

Acumular grasa

Esto es así porque la especie humana lleva escrito en sus genes la tendencia a acumular grasa. Herman Pontzer, profesor de Antropología Evolucionista en la estadounidense Universidad de Duke, ha medido la acumulación de grasa en el organismo de varias especies de primates y ha observado que los humanos machos acumulan el doble de grasa que otros simios machos y las mujeres tres veces más que otras simios hembras. Paralelamente, ha medido el gasto diario total de energía y ha constatado que una vez ajustados los datos en función de la masa corporal, los humanos queman el 20% más de energía que los chimpancés y los bonobos, el 40% más que los gorilas y el 60% más que los orangutanes (véase el gráfico).

Aunque eso está por demostrar, una hipótesis plausible es que la mayor acumulación de grasa ha coevolucionado con el aumento de tamaño del cerebro para garantizar que no le falte combustible en los periodos de escasez de alimentos. El cerebro consume en los humanos el 20% de la energía, aunque solo represente el 2% del peso. "Nuestros motores metabólicos no fueron creados tras millones de años de evolución para garantizar un cuerpo que luzca en la playa en bikini", ironiza el investigador en Burn, un libro que recoge sus trabajos, que han revolucionado conceptos básicos del metabolismo humano.